Antidepressivo 210

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efficacia antidepressiva di agomelatina: meta-analisi di studi pubblicati e non pubblicati David Taylor. professore di psicofarmacologia 1 2, Anna Sparshatt. anziano farmacista clinico 2, Seema Varma. anziano farmacista clinico 2, Olubanke Olofinjana. anziano farmacista clinico e statistico 2 1 Kings College di Londra, Istituto di Scienze Farmaceutiche, London SE1 9NH, Regno Unito 2 sud di Londra e Maudsley NHS Foundation Trust, Dipartimento Pharmacy, Londra SE5 8AZ, Regno Unito Corrispondenza a: D Taylor, a sud di Londra e Maudsley NHS Foundation fiducia, Dipartimento Pharmacy, Londra SE5 8AZ, Regno Unito david. taylor slam. nhs. uk accettati 20 febbraio 2014 astratta Obiettivo Per rivedere sistematicamente studi di efficacia pubblicati e non pubblicati di agomelatina nelle persone affette da depressione. Design Review sistematica e meta-analisi. fonti di dati di ricerca Letteratura (Pubmed, Embase, Medline), Cochrane registro centrale of Controlled Trials, Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) di file normativo per agomelatina, i produttori di agomelatina (Servier). I criteri di ammissibilità in doppio cieco con placebo, randomizzato e di confronto studi clinici controllati di agomelatina in depressione con scale di valutazione della depressione standard. Gli studi di sintesi I dati sono stati raggruppati utilizzando un modello a effetti casuali con DerSimonian e Laird pesi per il confronto con il placebo e comparatore antidepressivo. La misura di efficacia primaria (variazione di punteggio scala di valutazione) è stata riassunta con differenza media standardizzata (SMD una misura della dimensione dell'effetto) e misure di esito secondarie con i rischi relativi. Tutti i risultati sono stati presentati con intervalli di confidenza 95. eterogeneità statistica è stata esplorata mediante ispezione visiva delle trame imbuto e dalla statistica I 2. Moderatori di effetto sono stati esplorati da meta-regressione. Risultati Sono stati identificati 20 studi con 7460 partecipanti alla riunione criteri di inclusione (11 nella letteratura pubblicata, quattro dal file Agenzia europea per i medicinali, e cinque dal produttore). Quasi tutti gli studi hanno utilizzato il 17 articolo Hamilton scala di valutazione della depressione (punteggio 0-50). Agomelatina è risultata significativamente più efficace del placebo, con una dimensione di effetto (SMD) di 0,24 (intervallo di confidenza 95 0,12-0,35) e relativo rischio di risposta 1,25 (1,11-1,4). Rispetto ad altri antidepressivi, agomelatina ha dimostrato pari efficacia (SMD 0,00, 0,09-0,10). significativa eterogeneità è stato scoperto nella maggior parte delle analisi, anche se rischio di bias era basso. Gli studi pubblicati hanno più probabilità di studi non pubblicati di avere risultati che suggerivano vantaggi per agomelatina. Conclusioni agomelatina è un antidepressivo efficace con efficacia simile agli antidepressivi standard. studi pubblicati hanno generalmente avuto risultati più favorevoli di studi non pubblicati. Introduzione Agomelatina è un romanzo antidepressivo approvato nel febbraio 2009 per l'uso nel dell'Unione europea1 Si pensa di agire attraverso una combinazione di attività antagonista a livello dei recettori 5HT 2C e attività agonista a MT melatoninergico 1 / MT 2 receptors.2 In quanto tale, la sua pharmacology è unico tra i farmaci antidepressivi licenza, possedere alcuna capacità di interferire con la ricaptazione neuronale della serotonina, norepinefrina (noradrenalina) o dopamina. Una meta-analisi di studi pubblicati ha suggerito l'efficacia robusta depressione maggiore, con una dimensione stimata effetto di 0,26 rispetto a placebo.3 In medicina vi è una notevole preoccupazione per la pubblicazione selettiva delle prove con resultsso positivo chiamato bias di pubblicazione. Con gli antidepressivi, questo è stato commentato prima a dopo la soppressione apparente di dati negativi per gli antidepressivi utilizzati in figli.4 Più di recente, l'accesso del pubblico ai dettagli delle prove registrate presso le autorità di regolamentazione ha permesso una valutazione più completa dell'efficacia degli antidepressivi più recenti. Ad esempio, un analisi di studi antidepressivi registrate presso la US Food and Drug Administration (FDA) ha rilevato che 31 dei trial registrati non sono stati pubblicati, la maggior parte di loro che hanno findings.5 negativo di studi pubblicati, 95 hanno avuto risultati positivi, ma di tutti gli studi solo 51 hanno avuto risultati positivi. L'analisi di entrambi gli studi pubblicati e non pubblicati ridotto le dimensioni effetto stimato complessivo da 0,41 (studi pubblicati) a 0,31 (tutti gli studi). Un'analisi simile, e ancora più completo, di studi del reboxetina antidepressivo fortemente suggerito che si trattava in realtà inefficace nella depressione maggiore, senza mostrare la superiorità rispetto al placebo quando tutti gli studi erano considered.6 Abbiamo valutato l'efficacia di agomelatina con entrambi gli studi pubblicati e studi non pubblicati ottenuti da autorità di regolamentazione e dal produttore. Metodo di ammissibilità Criteri di studi che valutano l'efficacia di agomelatina nel trattamento acuto (6-12 settimane) della depressione negli adulti erano eleggibili per l'inclusione. studi inclusi dovevano essere randomizzati, in doppio cieco, e controllato (placebo e / o altro antidepressivo). I pazienti necessari per soddisfare i criteri per il disturbo depressivo maggiore come definito da ogni studio. Abbiamo preso in considerazione solo gli studi che hanno valutato agomelatina alle dosi consigliate con licenza di 25 mg o 50 mg. Studi reclutando pazienti per la valutazione di altri esiti sono stati considerati a condizione che soddisfacevano i criteri per il disturbo depressivo maggiore come sopra definito e aveva raccolto i dati per i risultati in depressione. Gli studi sono stati esclusi se l'esito principale era prevenzione delle recidive o se i risultati per il trattamento della depressione nella fase acuta non erano disponibili. Le misure di outcome Il risultato principale è stato il cambiamento di punteggi medi su una scala di valutazione della depressione alla fine del trattamento. Abbiamo preso in considerazione studi che utilizzano stabiliti scale di valutazione della depressione, come la scala di valutazione di Hamilton per la depressione (HAM-D) 7 o la scala di valutazione della depressione Montgomery-sberg (MADRS) .8 misure di outcome secondari erano la risposta e di remissione della depressione come definito dalle studi primari . risposta più definita come 50 riduzione indicazioni della scala di rating di base e la remissione come HAM-D 7 o MADRS 12. L'enfasi della nostra recensione sia stata l'efficacia e criteri di selezione in modo che sulla base di fattori legati ai risultati di efficacia. Non abbiamo intenzione di valutare sistematicamente esiti avversi, ma di mettere in reperti contesto di efficacia Abbiamo anche registrato risultati relativi alla tollerabilità e danni. In particolare, quando disponibile, abbiamo registrato i primi interruzioni dagli studi (sia in totale e quelli propri effetti negativi). Strategia di ricerca e selezione di studio abbiamo cercato per gli studi che soddisfano i nostri criteri di inclusione utilizzando i seguenti termini di ricerca: agomelatina, prova controllato, in doppio cieco, e la depressione. Non c'erano limiti applicati per la lingua e la data di pubblicazione. Abbiamo intrapreso una completa ricerca elettronica dei seguenti database da inizio al 2013: Embase, Medline, Cochrane Central Register of Controlled Trials, e PubMed, con l'ultima ricerca effettuata in marzo 2013. Abbiamo cercato anche riferimenti liste di articoli recuperati, abstract conferenze, e prove registri per ulteriori studi. Abbiamo applicato l'Agenzia europea per i medicinali (EMA) per i dettagli di tutti gli studi presentati a sostegno di approvazione regolamentare di agomelatina. Abbiamo anche contattato il produttore europeo di agomelatina, Servier, e ha chiesto i dettagli di studi pubblicati e non pubblicati. Gli studi sono stati identificati per l'inclusione esaminando il titolo e l'abstract di ogni record. Abbiamo quindi cercato la versione testo completo di articoli adatti prima di applicare i criteri di inclusione. Due autori (OO e AS) applicati i criteri di inclusione in modo indipendente per identificare gli studi per la meta-analisi. Eventuali discrepanze sono state risolte per consenso. L'estrazione dei dati Utilizzando un foglio elettronico standard, due autori (OO e SV) dati estratti in modo indipendente e le eventuali discrepanze sono stati risolti per consenso. I seguenti dati sono stati estratti: Partecipanti caratteristiche: età, sesso, diagnosi, e le misure di gravità della depressione (valutazione dei sintomi scale) Trattamento: tipo del comparatore (placebo attivo o), la dose e la durata delle misure di risultato del trattamento: significa basale e finale colonne sonore di rating Depression scale e corrispondenti deviazioni standard (SDS), analisi della covarianza (ANCOVA) stime degli effetti (ove disponibili) e le corrispondenti errori standard, e il numero di soccorritori e rimesse in ogni informazioni gruppo di trattamento necessarie per valutare il rischio di bias in studi inclusi . Tutti i dati di outcome sono stati estratti su un intenzione di trattare principio come definito negli studi primari. Quando l'informazione mancava sulle variabili essenziali abbiamo contattato gli autori per ulteriori informazioni. Rischio di bias valutata Due autori in modo indipendente il rischio di bias nei singoli studi, e gli eventuali disaccordi sono stati risolti attraverso la discussione. Secondo le raccomandazioni della Cochrane Collaboration9 abbiamo valutato il rischio di bias associato alla generazione di sequenza, occultamento, accecante dei partecipanti e gli investigatori, accecante di valutazione dei risultati, i dati di outcome incompleti, segnalazione esito selettivo, e altri pregiudizi. Ogni dominio è stato valutato come basso, alto, o poco chiare. Nel complesso, il rischio di polarizzazione per ogni studio è stato giudicato sui primi tre articoli: generazione sequenza, occultamento, e accecanti. Gli studi giudicati ad avere un alto rischio di bias su questi domini sono stati esclusi dall'analisi principale. SINTESI DEI DATI La misura primaria di sintesi effetto del trattamento è la differenza media standardizzata (SMD) utilizzando il metodo di Hedges (Hedges g) .10 La SMD, che è la differenza nei valori medi finali tra agomelatina e di confronto standardizzato per la deviazione standard, è stato scelto a preferenza di punteggi grezzi per consentire risultati di diverse scale di valutazione da combinare nella stessa analisi. La misura preferita di effetto è una stima prodotta dalla analisi della covarianza (ANCOVA), che regola per gli squilibri di base. Questo risultato non è spesso riportato in studi di antidepressivi, tuttavia, così abbiamo scelto di utilizzare i valori finali a favore dei punteggi di cambiamento come il primo è equivalente all'utilizzo di ANCOVA stima quando non vi è alcuna base imbalance.11 ​​uso inoltre di valori finali come il risultato misura consente di risparmiare la fatica di dover imputare deviazioni standard, che sono spesso mancano dai risultati di risultati con i punteggi di cambiamento. Per le misure di esito secondarie, abbiamo calcolato i rapporti di rischio per soccorritori e rimesse e aggregati con altri studi. Tutte le analisi sono state effettuate con un effetti casuali meta-analisi con DerSimonian e Laird pesi. analisi separate sono state condotte ciascuna per il confronto di placebo e / o antidepressivi con agomelatina. Gli studi che hanno valutato più di una dose di agomelatina sono stati combinati in modo da formare una misura composita come descritto da Borenstein e co-workers.10 Tutte le dimensioni dell'effetto sono stati presentati con i corrispondenti intervalli di confidenza e 95 valori di p. Non significatività è stato concluso se gli intervalli di confidenza inclusi 0 per i risultati continui o 1 se i risultati fossero misure di rapporto. Per testare la robustezza dei metodi utilizzati per il nostro primario analisi abbiamo programmato la seguente analisi di sensitività: Riassumere effetti con un modello con effetti fissi Riassumendo con disponibili stime ANCOVA Riassumendo con differenze medie prime (HAM-D) Riepilogando con finale i valori finali prime (HAM-D ) Limitazione analisi di studi considerati per avere un basso rischio di bias. L'eterogeneità in dimensioni dell'effetto è stata esplorata mediante ispezione visiva degli appezzamenti di bosco e quantificata con la statistica I 2. Per i confronti che hanno mostrato una notevole quantità di eterogeneità (definito come I 2 50) abbiamo ulteriormente esplorato le possibili cause di variazione. Come determinato a priori, possibili moderatori di effectsuch come durata del trattamento, la dose di antidepressivo, età, numero di episodi precedenti, e gli aspetti di qualità dello studio come il basso rischio di bias e l'allocazione concealmentwere considerati per l'ingresso in una meta-regressione. Abbiamo esplorato bias disponibilità studio (bias di pubblicazione) mediante ispezione visiva delle trame imbuto e dai test di Eggers per verificare imbuto asimmetria. Le analisi sono state effettuate con RevMan 512 e Stata 11.13 Risultati Descrizione di studi Abbiamo completato la nostra ricerca della letteratura nel marzo 2013, e abbiamo anche ricevuto un CD dal EMA con informazioni dettagliate sui prove utilizzate nel processo di regolamentazione. Sempre a marzo 2013 produttore, Servier, ha fornito rapporti interni di tutti gli studi completati sponsorizzato da loro. Abbiamo identificato 193 record da queste fonti (Figura 1). Dopo l'applicazione di criteri di idoneità, abbiamo preso in considerazione 24 studi per l'inclusione, ma, su un ulteriore esame, abbiamo escluso quattro them.14 15 16 tabella 17 Fig 1 Flusso di identificazione e l'inclusione di studi sulla efficacia antidepressiva di agomelatina Nel complesso, abbiamo incluso nella meta analisi 20 studi (n7460), 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 12 fare confronti a coppie con il placebo e 13 confronti con altri antidepressivi. Le fonti di questi studi inclusi sono stati i seguenti: 11 sono stati identificata nella nostra letteratura search18 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 altri quattro sono stati trovati nella presentazione EMA document19 20 21 22 e tutti i dettagli di cinque ulteriori studi sono stati forniti dalla produttore, Servier23 24 25 26 37 (uno dei which26 è stato pubblicato nel Full38 durante la preparazione del manoscritto). Servier ha anche confermato che non ci sono stati altri studi compiuti a loro noti diversi da quelli che avevamo noi stessi identificato e quelle su cui ci avevano notificato. La maggior parte degli studi sono stati policentrico e multinazionali, condotta in 32 paesi diversi (Appendice). Tutti gli studi sono stati pubblicati in inglese tre studi sono stati condotti negli Stati Uniti, uno in Asia, e il resto in Europa e in altre parti del mondo, tra cui Sud Africa e Sud America. I pazienti sono stati diagnosticati con disturbo depressivo maggiore con i criteri definiti dal manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali, il DSM-IV. Con l'eccezione di due studi, 22 36 tutti gli studi hanno utilizzato il HAM-D come strumento di valutazione della depressione primaria. Uno studio ha incluso un piccolo numero (2) dei pazienti con bipolare II depression.31 Diversi studi hanno reclutato pazienti depressi con l'intento primario di valutazione delle condizioni separano dalla depressione: la qualità della funzione sleep (tre studi) 25 33 39 e il funzionamento sessuale (uno studio ) .36 I partecipanti sono stati considerati moderatamente / gravemente ammalato al basale con media punteggio HAM-D di 27.0 (SD 1.0) (con un punteggio di tagliare HAMD del 23, come suggerito dal National Institute for Clinical Excellence linee guida in depressione) .40 tre studi specificamente reclutato gli adulti di età superiore ai 60,22 23 26 e uno studio incluso solo i pazienti con grave depressione (HAM-D 25) .27 Tutti gli studi hanno avuto una preponderanza di partecipanti femminili, con proporzioni che variano da 58,4 a 77. Gli antidepressivi rispetto al agomelatina incluso escitalopram (n2), fluoxetina (N4), sertralina (N1), paroxetina (N4), e venlafaxina (n2). Gli studi sono durati da sei settimane a 12 settimane. Uno studio, che è stato progettato come uno studio di definizione della dose, incluso basse dosi di agomelatina (1 mg e 5 mg), 31 che non sono autorizzati dosi nel Regno Unito. Un altro esaminato 10 mg al giorno insieme a 25 mg e 50 mg.37 Allo stesso modo 10 mg al giorno, non è una dose licenza nel Regno Unito. Queste dosi senza licenza non sono stati inclusi nell'analisi finale. Tutti gli studi includevano pazienti da ciò che è stato descritto come l'insieme analisi completa, che si basa su principi intenzione di trattare. Il set di analisi completa consisteva di pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco ed avente almeno una misurazione dopo il basale. Tutti gli studi riportati utilizzando l'ultima osservazione riportati metodo per le osservazioni mancanti. Rischio di bias figura 2 mostra il rischio di bias in tutti gli studi. La maggior parte degli studi non dispongono di informazioni sufficienti per una valutazione completa. Le relazioni inedite fornite a noi, in generale, hanno avuto modo più dettagliato rispetto studi pubblicati per permettere una valutazione completa. Dieci studi sono stati considerati come aventi un basso rischio di bias rispetto ai metodi per la generazione di sequenza (fig 3). Accecante dei partecipanti e del personale, in cui descriveva, era a basso rischio o il rischio poco chiara, con nessuno considerata come avente ad alto rischio. Allocazione occultamento è stato ritenuto adeguato nella maggior parte degli studi (13/20, 65). Abbiamo notato alto rischio di bias per due studi per quanto riguarda segnalazione esito selettivo. In tutti gli studi, il rischio di bias è stato considerato basso o poco chiare sulla base di valutazione dei primi quattro domini, con otto studi risponde ai criteri di basso rischio. analisi quantitativa ci sono stati diversi studi non pubblicati, abbiamo deciso (post hoc) di stratificare ogni analisi in base allo stato di pubblicazione. Agomelatina v placebo Dodici studi hanno riportato risultati per il 3951 pazienti randomizzati, che hanno fornito l'intenzione di trattare campione di 3855 pazienti per l'analisi primaria. L'eterogeneità in dimensioni dell'effetto era sostanziale con I 2 66 (fig 4). C'è stata una significativa differenza a favore agomelatina (SMD 0,24, intervallo di confidenza 95 0,12-0,35). Fig 4 standardizzato significa differenze (SMD) per agomelatina v placebo in studi sulla efficacia antidepressiva di agomelatina. I pesi sono dall'analisi effetti casuali per analisi secondarie, i pazienti sono stati più probabilità di rispondere a agomelatina rispetto al placebo (rischio relativo 1,25, intervallo di confidenza 95 1,11-1,41 fig 5). L'eterogeneità era alto con I 2 63. In 11 studi che riportano remissione, non vi era alcuna differenza significativa nei tassi di remissione tra l'agomelatina ed il gruppo placebo (1,22, 0,97-1,53 figura 6). Anche in questo caso, l'eterogeneità era alto con I 2 56. Figura 5 rapporti di rischio per la risposta con agomelatina v placebo in studi sulla efficacia antidepressiva di agomelatina. I pesi sono da casuali effetti analisi agomelatina v antidepressivi Tredici studi (n4559 pazienti randomizzati) sono stati inclusi nell'analisi primaria, fornendo l'intenzione di trattare campione di 4467 pazienti. L'eterogeneità tra le dimensioni effetto è stato notevole a I 2 59. Non c'era alcuna differenza significativa tra i due gruppi (SMD 0,00, intervallo di confidenza 95 ,09-,10 figura 7). Analisi risponditore (10 studi) non ha mostrato alcuna differenza significativa tra i due gruppi (rischio relativo 1,01, 0,94-1,09), con eterogeneità moderata (I 2 47) (fig.8). In otto studi che riportano remissione non vi era alcuna differenza nei tassi di remissione tra i due gruppi (0,97, 0,79 a 1,20 I 2 67 fig 9). Fig 7 standardizzato significa differenze (SMD) per agomelatina v antidepressivo in studi sulla efficacia antidepressiva di agomelatina. I pesi sono da analisi a effetti casuali rapporti Fig 8 di rischio per la risposta con agomelatina v antidepressivo negli studi sulla efficacia antidepressiva di agomelatina. I pesi sono dall'analisi effetti casuali Abbiamo valutato direttamente variabilità dei risultati relativi al comparatore antidepressivo con la produzione di appezzamenti di bosco di esito primario esaminando ogni comparatore a sua volta (fig 10). Poche chiare differenze di esito erano evidenti: agomelatina era significativamente più efficace della sertralina (SMD 0,23, intervallo di confidenza 95 0,01-,46), e c'era una tendenza per agomelatina sia meno efficace di paroxetina (0,13, 0,33-0,06). Fig 10 standardizzato significa differenze di agomelatina v comparatore di antidepressivi in ​​studi sulla efficacia antidepressiva di agomelatina. I pesi sono da effetti casuali analisi tollerabilità / danneggia dati con la sospensione generale erano disponibili per 12 confronti con il placebo (2317 partecipanti per agomelatina 1634 per il placebo) e 12 confronti con gli antidepressivi di confronto (2215 partecipanti per agomelatina 2067 per confronto). I dati sulle interruzioni a causa di effetti avversi erano disponibili per lo stesso numero di studi e di soggetti per i confronti con placebo, ma per 13 studi che utilizzano i comparatori attivi (2352 partecipanti per agomelatina 2207 per confronto). Tutte le interruzioni causa nel confronto con placebo, tutte le interruzioni causa erano 410/2317 (18) per agomelatina e 313/1634 (19) per il placebo (fig 11). In studi clinici attivi 377/2215 (17) agomelatina interrotto e 392/2067 antidepressivi (19) di confronto (fig 12). I pazienti non erano più probabilità di interrompere agomelatina rispetto al placebo (rischio relativo 0,92, intervallo di confidenza 95 0,78-1,08 fig 11) o di confronto antidepressivo (0,90, 0,76-1,07 fig 12). Fig 11 rapporti di rischio per tutte le cause interruzione v placebo in studi sulla efficacia antidepressiva di agomelatina. I pesi sono da effetti casuali analisi di pubblicazione / disponibilità pregiudizi figure 15 e 16 grafici mostrano imbuto di differenze medie standardizzate di stato di pubblicazione. Come studi inclusi erano di dimensioni simili (e quindi la precisione), non siamo riusciti a prendere in giro fuori gli effetti piccolo studio (piccoli studi che mostrano gli effetti più grandi) dalle trame imbuto. Controllo visivo delle trame imbuto e risultato del test di Eggers non ha mostrato alcuna evidenza di imbuto trama asimmetria per il confronto con il placebo (P0.793) (fig 15) e antidepressivi (P0.949) (figura 16). Le trame hanno, tuttavia, mostrano evidenza di bias di pubblicazione: studi non pubblicati sono stati più propensi a mostrare risultati positivi. Fig plot 15 Imbuto di differenze standardizzate medie (SMD) per agomelatina v placebo in studi sulla efficacia antidepressiva di agomelatina Fig trama 16 Imbuto standardizzato differenze medie (SMD) per agomelatina v altro antidepressivo negli studi sulla efficacia antidepressiva di agomelatina Discussione Questa meta-analisi di studi completati di agomelatina nella depressione suggerisce una dimensione effetto di agomelatina rispetto al placebo di 0,24 (95 intervallo di confidenza 0,12-0,35), un rischio relativo di risposta di 1,25 (1,11-1,41), e relativo rischio di remissione di 1,22 (0,97-1,53 ). Nel complesso, agomelatina ha dimostrato pari efficacia ad altri antidepressivi su tutte le misure, con poca probabilità di importanti differenze in termini di efficacia in entrambe le direzioni. Possiamo concludere che l'agomelatina è un antidepressivo con simile efficacia di trattamenti farmacologici standard, un dato importante data la sua modalità d'azione unica. Il suo fallimento per mostrare la superiorità statistica al placebo per la remissione potrebbe riflettere il fatto che non tutti gli studi hanno riportato questo risultato e così il potere di discernere le differenze si è di conseguenza ridotto. La nostra analisi non pianificata di accettabilità ha mostrato che agomelatina era ampiamente meglio tollerato rispetto antidepressivi di confronto. Confronto con altri antidepressivi una dimensione stimata effetto di 0,24 è piccolo in termini assoluti (vedi tabella 3) ed è leggermente inferiore a quello calcolato da recensioni complete di prove di altri antidepressivi (dimensione effetto stimato a 0,315). Se accettiamo che agomelatina è efficace come altri antidepressivi, come la nostra analisi suggerisce fortemente, quindi queste stime disparate richiedono una spiegazione. Un collaboratore probabile è il rafforzamento della risposta al placebo in studi di depressione nel corso del tempo: l'effetto del placebo è aumentato notevolmente nel corso degli ultimi decenni, 41 significato che i farmaci più recentemente esaminati sono suscettibili di mostrare una dimensione relativamente piccola effetto rispetto al placebo. E 'anche possibile che le stime di dimensione effetto derivati ​​per altri antidepressivi potrebbero essere basate su insiemi di dati incompleti e potrebbero non includere studi non registrati o meno nascoste con risultati negativi, che portano a una sovrastima della loro dimensione dell'effetto. E 'anche degno di nota che gli intervalli di confidenza intorno alla nostra dimensione stimata effetto (0,12-0,35) includono la dimensione dell'effetto stimato per altri antidepressivi. esempi di vita reale di dimensione dell'effetto pregiudizio di pubblicazione visivo dei nostri appezzamenti di bosco e trame imbuto dimostra che gli studi non pubblicati tendono ad avere risultati meno favorevoli per agomelatina. Con placebo come comparatore, la dimensione dell'effetto era 0,21 (intervallo di confidenza 95 0,01-0,40) per gli studi non pubblicati e 0,26 (0,16-0,36) per gli studi pubblicati. I risultati di studi non pubblicati hanno suggerito alcun vantaggio per agomelatina rispetto al placebo riguardo alla risposta e di remissione. agomelatina In confronto con altri antidepressivi, studi pubblicati hanno favorito (differenza media standardizzata 0,14, intervallo di confidenza 95 0,05-0,23) e studi inediti tendevano a favorire il confronto (0,10, 0,20-0,01). Negli studi di confronto non pubblicati, la risposta al trattamento è statisticamente più probabile con il comparatore antidepressantthe ritrovamento opposto dei risultati combinati di studi pubblicati. Nel complesso, vi è una forte impressione di pubblicazione di studi i cui risultati favorita agomelatina e la non pubblicazione delle prove meno favorevoli (anche se Serviers disponibilità a fornirci tutti i dati relativi alle prove di agomelatina Va notato). Agomelatina è chiaramente un efficace antidepressivo, ma la sua efficacia è senza dubbio sovrastimato quando gli studi pubblicati sono solo di osservazione consideredan confermato dai risultati di altri meta-analisi più piccoli, che hanno in gran parte inclusi soltanto determinate pubblicato dati3 42 43 La più recente meta-analisi tra cui sia pubblicato e dimensione dell'effetto agomelatines studi non pubblicati circa rispetto al placebo per essere 0.18.43 Questa analisi non ha incluso studi non pubblicati di recente completati o studi con un confronto attivo. La Tabella 4 riassume i risultati di questo studio e precedenti meta-analisi. Altri meta-analisi di agomelatina v placebo o altri antidepressivi confronto con altre specialità in medicina Le dimensioni effetto di agomelatina stimati qui, e quella di altri antidepressivi, potrebbero suggerire qualche dubbio sulla loro utilità clinica e dare sostegno a coloro che chiamano per una più ristretta uso di antidepressivi. Tre osservazioni dovrebbero, tuttavia, essere prese in considerazione. In primo luogo, la dimensione dell'effetto degli antidepressivi rispetto al placebo potrebbe essere piccola, ma la dimensione dell'effetto del placebo se stesso in depressione maggiore è stata stimata essere superiore a 0.9.44 In effetti, il placebo mostra un chiaro effetto relativo dosaggio nella depressione: i più pazienti sono visitato ed esaminato, il meglio la loro response.45 in secondo luogo, dove gli effetti placebo sono meno evidenti, in, ad esempio, la prevenzione delle recidive di depressione, gli antidepressivi mostrano dimensioni dell'effetto molto più alti, di solito superiore a 0.5.46 in terzo luogo, anche le piccole dimensioni dell'effetto calcolato per gli antidepressivi nel trattamento acuto non sono dissimili da quelli osservati in patologie come l'ipertensione (dimensione dell'effetto per gli ACE-inibitori nella prevenzione di eventi cardiovascolari è 0.16) e ictus acuto (dimensione dell'effetto della trombolisi sulla sopravvivenza è 0,11) .46 come nel caso del uso di altri antidepressivi, agomelatina potrebbe essere previsto per provocare il miglioramento delle forse tre quarti dei pazienti, anche se la maggior parte questi saranno responder placebo. Limitazioni Come per molti meta-analisi nostro studio ha diversi limiti. Abbiamo preso in considerazione solo gli studi di efficacia a breve termine di agomelatina, alcuni dei quali non hanno avuto cambiamenti nei punteggi di rating depressione come il loro obiettivo primario. Il rischio di valutazione del pregiudizio è stato ostacolato da scarsa qualità della comunicazione, rendendo così difficile giudicare la qualità degli studi per alcuni domini particolari (come la generazione di sequenza). Un altro potenziale limitazione è che abbiamo dati aggregati per 25 mg e 50 mg di dosi di agomelatina, che potrebbe tradursi in una certa eterogeneità nella stima dimensione dell'effetto. Agomelatina, tuttavia, non ha dimostrato una chiara relazione dose-risposta tra i 25 mg e 50 mg al giorno, con esiti per le due dosi sempre essere vicino modello chiaro identici e non per una dose più spesso di essere più efficace di un altro. Infine, una particolare preoccupazione è stata l'alto livello di eterogeneità osservata sia controllato con placebo e studi di confronto controllata e la nostra incapacità di identificare le variabili che possono essere contribuiscono in maniera significativa a questa eterogeneità. È interessante notare che quello studio che ha maggiormente contribuito alla eterogeneità dei risultati controllati con placebo è stato uno studio con risultati particolarmente positivi per agomelatina, in gran parte a causa di una risposta al placebo molto minore che in altri studi e non a causa di un insolitamente alta risposta assoluta a agomelatine.37 forse ancora più importante che possiamo essere ragionevolmente sicuri che abbiamo catturato tutti i dati disponibili, tenendo conto delle informazioni fornite a noi da parte dell'Agenzia europea per i medicinali e dal produttore e la comparsa delle trame imbuto. Punti di forza Chiaramente il punto di forza di questa analisi è che abbiamo analizzato ciò che crediamo di essere tutti i dati idonei disponibili da studi compiuti di agomelatina (come indicato nelle nostre trame imbuto) con un metodo robusto che ha consentito di ridurre al minimo il rischio di bias. L'acquisizione dei dati è forse l'aspetto più importante della vasta meta-analisi, e l'impatto incalcolabile di segnalazione o di bias di pubblicazione è ben recognised.47 48 La nostra analisi, il più grande condotto fino ad oggi, mostra un effetto modesto per agomelatina rispetto al placebo (un effetto sia sopravvalutato 3 e sottovalutato 43 nelle analisi precedenti) e l'equivalenza ai farmaci di confronto (superiore efficacia di agomelatina viene suggerito nelle precedenti meta-analyses3 42). Questo studio è forse un esempio unico di cui si lavora con autorità di regolamentazione e produttori di farmaci permette una valutazione completa e realistica della efficacia di un farmaco commercializzato. Agomelatina in linee guida cliniche La più recente linea guida NICE depressione pubblicato nel 2009 non ha incluso agomelatina, perché il farmaco non è stato concesso in licenza al momento dei dati analysis.40 Agomelatina è menzionato brevemente nel linee guida NICE sulla depressione in malattie fisiche croniche come uno di una serie di terza generazione antidepressants.49 Entrambe le linee guida raccomandano di passare a un meglio tollerato, antidepressivi di nuova generazione quando non c'è risposta inadeguata ad un SSRI (SSRI). Questa descrizione un po 'vaga potrebbe dire per includere agomelatina, sebbene mirtazapina, duloxetina, e forse trazodone sono anche implicite. C'è una forte evidenza in questa analisi che agomelatina è davvero meglio tollerato. Le linee guida di prescrizione Maudsley in psichiatria suggeriscono agomelatina come possibile scelta del trattamento dopo il fallimento di due precedenti supporto antidepressants.50 per questa terza posizionamento linea è piuttosto debole e sulla base di un singolo studio naturalistico, 51 e considerazioni teoriche relative a modalità di actionthat è, una diversa azione farmacologica da SSRIsmight produrre una risposta. Agomelatina è anche raccomandato in queste linee guida come alternativa ad altri antidepressivi quando scarsa tollerabilità o controindicazioni consentano l'uso di SSRI, inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI), o mirtazapina. Agomelatineplace nel trattamento Agomelatina è un farmaco di marca ancora protetto da brevetto e quindi molto più costoso rispetto a qualsiasi del gran numero di alternative generiche. Il suo utilizzo è ulteriormente inibita dal requisito formale per i test di funzionalità epatica al basale e tre, sei, 12 e 24 weeks.52 Tale monitoraggio viene mandato a causa di una bassa ma importante incidenza (1.3) del rilievo activity52 enzima del fegato e il rischio di non fatali casi hepatitissix tossici sono stati segnalati dall'analisi di un database tedesco, 53 anche se solo tre casi di tossicità epatica apparente (due colelitiasi, un ittero) sono stati segnalati nel Regno Unito dal suo introduction.54 in nessun caso fare i dati disponibili consentono di Istituto Nazionale per la Salute e Clinical Excellence.