Combivir 175

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Uno studio prospettico di 96 settimane l'impatto di Trizivir / nelfinavir e lamivudina / stavudina / nelfinavir sui lipidi, parametri metabolici ed efficacia nei pazienti antiretrovirali naive: effetto degli obiettivi di sesso e di etnia Per confrontare i lipidi e gli effetti metabolici, l'efficacia, e la sicurezza dei regimi di due volte al giorno di Trizivir COM) nelfinavir (NFV) e stavudina (d4 T) lamivudina (3TC) NFV. Studio progettazione An, la fase 4, in aperto, a gruppi paralleli internazionale, lo studio 34-centro è stato condotto in 254 non diabetici, non pretrattati con antiretrovirali, con infezione da HIV-out pazienti con un livello di RNA di HIV-1 di L. Metodi Pazienti sono stati randomizzati 1. 1. 1 a TZV due volte al giorno (n 85), COM / NFV 1250 mg due volte al giorno (n 88), o d4T 40 mg3TC 150 mgNFV 1250 mg due volte al giorno (n 81) per 96 settimane. I trattamenti sono stati confrontati con l'analisi della covarianza (ANCOVA) per quanto riguarda i cambiamenti dal basale a digiuno dei lipidi nella popolazione totale e nel sesso e sottogruppi etnici. Le proporzioni di pazienti che hanno raggiunto HIV-1 RNA 400 copie / ml sono stati confrontati con un intervallo di 95 di confidenza (IC) sulla differenza tra le proporzioni. Risultati La popolazione dello studio era diversa (50 femmine, 40 nere e 37 ispanici). Medio basale lipoproteine ​​a bassa densità (LDL) era 99 mg / dL, HIV-1 RNA era / ml e conta delle cellule CD4 4,43 log 10 copie era 355 cellule / P 0,005 vs TZV). lipoproteine ​​(HDL) ad alta densità non è cambiata notevolmente con qualsiasi trattamento. Anche se i trigliceridi sono aumentati, hanno cambiato almeno nelle donne e nei pazienti che ricevono ispanici TZV. Virologico e CD4 risposte ai trattamenti erano simili nella popolazione totale e nei sottogruppi. La diarrea è stata riportata più spesso tra le braccia NFV e nausea nelle braccia ZDV. Conclusioni oltre 96 settimane, TZV ha due volte al giorno significativamente meno effetto sul colesterolo LDL rispetto COM / NFV o d4T / 3TC / NFV due volte al giorno, soprattutto nelle donne e nei pazienti di razza nera, ed è associata con virologica simile e risposte CD4. Introduzione donne e le minoranze etniche sono spesso sottorappresentate negli studi clinici di farmaci antiretrovirali, nonostante il fatto che il numero di nuovi casi di infezione da HIV e l'AIDS è aumentato in modo sproporzionato in questi gruppi rispetto al totale della popolazione affetta da HIV 113 anni) si è più che triplicato dal 8 in 1986-27, nel 2003 3. I neri costituiscono attualmente solo il 12 della popolazione degli Stati Uniti, ma essi rappresentano circa la metà (50,5) di tutti i casi di HIV / AIDS negli Stati Uniti 3. Nel 2003, l'incidenza di AIDS per 100 000 abitanti negli Stati Uniti era quasi 10 volte maggiore nelle persone di colore rispetto ai bianchi (58,2 contro 6,1) e più di 3 volte maggiore nelle persone ispanici (20,0) 3. I risultati di efficacia e sicurezza clinici di studi clinici che hanno valutato prevalentemente maschi bianchi potrebbero non essere applicabili alle donne con infezione da HIV e gruppi etnici non bianchi. Le donne tendono ad avere più bassi di HIV-1 RNA e superiori conta delle cellule CD4 rispetto agli uomini, al momento della diagnosi 4. Quando somministrato su una base a lungo termine, terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) i regimi, in particolare quelli contenenti inibitori della proteasi (PI), possono causare iperlipidemia, resistenza all'insulina e cattiva distribuzione del grasso caratterizzata da obesità addominale 5. Inoltre, iperlipidemia HAART-associata può aumentare il rischio di malattia coronarica (CHD) nei pazienti con infezione da HIV 6. I fattori di rischio per la malattia coronarica sembrano variare con il sesso e l'etnia. Cardioprotettivi concentrazioni - cholesterol lipoproteine ​​ad alta densità (HDL) sono generalmente più alti nelle donne in premenopausa e donne in postmenopausa di estrogeno-ricevente che negli uomini, forse la contabilità per il 10 ai 15 anni dopo l'insorgenza di CHD nelle donne 7. I neri e ispanici tendono ad avere livelli di colesterolo HDL superiore a bianchi, ma in generale hanno una maggiore prevalenza di fattori di rischio multipli per CHD (ipertensione, ipertrofia ventricolare sinistra, diabete mellito, fumo di sigaretta, l'obesità, e l'inattività fisica) 7. Questi ultimi sono creduto per tenere conto di persone di colore con il più alto tasso di mortalità per CHD globale e il più alto tasso di mortalità coronarica out-of-ospedale di qualsiasi gruppo etnico negli Stati Uniti 7. Nel tentativo di prevenire sequele a lungo termine iperlipidemici e metabolica del trattamento antiretrovirale, i medici hanno studiato regimi di associazione che hanno il minor effetto sui lipidi e altri parametri metabolici con la massima efficacia antivirale. Nei pazienti non pretrattati con antiretrovirali, con una carica virale al basale GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC con due doppie-NRTI / single-PI regimi rispetto allo sviluppo di lipidi e di anomalie metaboliche e per monitorare la soppressione virologica e CD4 conteggio cambia cella in una popolazione di i pazienti non pretrattati con antiretrovirali che hanno incluso un numero considerevole di donne e persone appartenenti a minoranze etniche. Metodi di selezione dei pazienti femminili fuori-pazienti che erano non in stato di gravidanza e non in lattazione e maschile fuori-pazienti erano eleggibili per lo studio di iscrizione se fossero almeno 18 anni di età avevano HIV-1 (documentato da HIV-1 anticorpi enzimatico saggio di immunoassorbimento e confermata da Western blot dell'infezione da HIV-1 anticorpi, o positiva HIV-1 la cultura del sangue, positivo siero antigene HIV, o viremia plasmatica) avevano una conta di cellule CD4 4 settimane di trattamento con altri NRTI, e senza storia di trattamento con un inibitore della trascrittasi inversa non-nucleosidici (NNRTI), e non ricevevano farmaci antihyperlipidaemic o antidiabetici. Disegno dello studio e il trattamento Questa fase 4, a gruppi paralleli, controllo attivo, randomizzato, in aperto, studio multicentrico è stato condotto tra il 25 Ottobre 1999 e il 3 settembre, 2002 presso 34 siti ambulatoriali negli Stati Uniti, Porto Rico, Guatemala, Repubblica Dominicana e Panama. Un centro nazionale, regionale, o in fase di sperimentazione Comitato Etico o Institutional Review Board ha approvato il protocollo di studio in ogni sito. Lo studio è stato condotto in conformità con la buona pratica clinica e la Dichiarazione di Helsinki (ottobre 1996). Per partecipare allo studio, tutti i pazienti hanno dovuto fornire il consenso informato scritto. Screening visita alla visita di screening, che si è verificato entro 14 giorni pre-studio, l'ammissibilità per lo studio è stato determinato avendo candidati di studio subiscono una anamnesi, esame fisico, la classificazione CDC, e le valutazioni di chimica clinica, ematologia, - human gonadotropina corionica ( donne in età fertile solo), carica virale e conta delle cellule CD4. Plasmatici di HIV-1 RNA sono stati misurati in campioni di sangue utilizzando sia la Roche Amplicor PCR standard limite 1.0 dosaggio inferiore di quantificazione (LLOQ) 400 copie / ml e la Roche PCR Amplicor HIV-1 Monitor ultrasensibili, Versione 1.0 (LLOQ 50 copie / mL) (entrambi i dosaggi di Roche Diagnostics, Branchburg, NJ). conta delle cellule CD4 sono stati determinati mediante citometria di flusso. On-studio visita i pazienti che soddisfano i criteri di ingresso sono stati randomizzati 1: 1: 1 a: o stavudina (d4T) 40 mg più 3TC 150 mg più NFV 1250 mg due volte al giorno (d4T / 3TC / NFV). I pazienti nel gruppo / NFV COM ricevuto ogni dose di NFV come cinque 250 mg compresse di Viracept 200 000 copie / ml. I pazienti nel gruppo / NFV COM ricevuto ogni dose di NFV come cinque 250 mg compresse di Viracept 200 000 copie / ml. Durante lo studio, i pazienti hanno visitato il loro sito clinica di studio al basale (giorno 1), alle settimane 4, 8, 16 e 24, e ogni 12 settimane fino alla settimana 96 o il ritiro. La valutazione dei lipidi e dei parametri metabolici L'endpoint primario dello studio era la variazione rispetto al basale del colesterolo LDL. Completa pannelli lipidico a digiuno e le concentrazioni di glucosio nel plasma sono stati ottenuti da campioni di sangue al basale e alle settimane di studio 4, 8, 16 e 24, e ogni 12 settimane fino alla settimana 96 o il ritiro. Secondari endpoint lipidi legati e metaboliche inclusi il colesterolo HDL, colesterolo totale e dei trigliceridi, come determinato al momento punti di cui sopra, e a digiuno di insulina, C-peptide, acidi grassi liberi, e le concentrazioni di lattato, come determinato al basale e alla settimane di studio 24, 48, 72 e 96 (o al momento del ritiro). Il protocollo dello studio non prevedeva alcun cambiamento nella dieta nei pazienti in cui i lipidi aumentato nel corso dello studio. Variazioni di valutazione di efficacia in HIV-1 RNA e la conta delle cellule CD4 erano endpoint secondari in questo studio. Plasmatici di HIV-1 RNA e la conta CD4 sono stati misurati in campioni di sangue in tutte le visite di studio. Tutte le misure di RNA di HIV-1 sono state eseguite centralmente dal batch Covance Inc. (Princeton, NJ). fallimento virologico è stata definita come l'HIV-1 RNA sistema (Virco, Durham, NC), rispettivamente. Valutazione del grasso redistribuzione e la densità minerale ossea e ridistribuzione minerale ossea Fat cambiamenti di densità erano endpoint secondari dello studio registrati in un sottogruppo di pazienti (gli iscritti a siti di studio attrezzati per valutare questi parametri). Ridistribuzione del grasso è stata determinata mediante misurazione del per cento cambiamento nei livelli di grasso corporeo utilizzando dual-energy X-ray assorbimetria (DEXA), misure di rapporto vita-fianchi, e un questionario immagine corporea al basale, alle settimane 24, 48, 72, e 96, o di ritiro. Il questionario immagine del corpo è stato sviluppato da Glaxo Wellcome (Research Trangle Park, NC) ed è stato uno strumento nonvalidated. L'evidenza clinica di ridistribuzione del grasso è stata definita come 5 o maggiore variazione rispetto al basale per cento grasso corporeo in almeno una delle seguenti aree: tronco (5 aumento), gamba o braccio (5 decremento) o 25 o maggiore diminuzione in totale Grasso corporeo. variazioni di densità minerale ossea sono stati valutati da T - scores ez - scores al basale e alla settimana di studio 24, 48, 72, e 96. sicurezza La frequenza e la gravità di tutte le esperienze avverse cliniche e di laboratorio e la possibilità di questi che sono correlati al farmaco sono stati valutati dagli investigatori ad ogni visita di studio. L'analisi statistica un campione di 45 pazienti per braccio trattamento è stato stimato avere 80 potere di individuare una differenza di 25 mg / dl del colesterolo LDL tra i gruppi di trattamento con una t-test a due gruppi con un livello di significatività due lati di 0,049. Tuttavia, l'iscrizione di una popolazione più grande è stato ritenuto necessario per accogliere la perdita di pazienti a causa della dispersione attesi nel lungo (96 settimane) durata dello studio. La popolazione primario di efficacia era la (ITT) popolazione intent-to-treat, che consisteva di tutti i pazienti che sono stati randomizzati nello studio e aveva i dati post-basale. L'analisi della covarianza (ANCOVA) è stato utilizzato per confrontare minimi quadrati mezzi (LSM) tra i gruppi di trattamento. Il modello ANCOVA incluso fattori per gruppo di trattamento, l'HIV-1 RNA strati e il sesso, e una covariata per il valore di base della variabile risultato di interesse. La LSM rappresenta il valore medio rettificato per il valore medio della covariata tra i gruppi di trattamento. sono stati segnalati LSMS di variazione rispetto al basale lipidi sierici totale, LDL, molto lipoproteine ​​a bassa densità (VLDL) e il colesterolo HDL e trigliceridi, acidi grassi liberi, C-peptide, glucosio, insulina, e lattato. Sottogruppo analisi dell'endpoint primario (colesterolo LDL) e gli endpoint secondari sono state condotte per sesso e razza. No analisi statistica è stata effettuata per valutare le differenze di rapporto tra i sessi tra i gruppi di trattamento. 1 HIV-dati RNA sono stati valutati da un ITT: osservato analisi, in cui sono stati utilizzati soltanto valutazioni disponibili (senza imputazione per valori mancanti), indipendentemente dal fatto che il paziente era ancora ricevendo loro terapia originale e un ITT: analisi MF, in cui tutti i valori mancanti sono stati considerati come un fallimento. Le proporzioni di pazienti con HIV-1 RNA 50 copie / ml (ITT: osservata e ITT: MF) sono stati confrontati tra i gruppi di trattamento con un intervallo di 95 di confidenza (IC) sulla differenza tra le proporzioni. Le differenze tra i bracci di trattamento nell'incidenza di trattamento eventi avversi correlati di sistema del corpo sono stati valutati da Test esatto di Fisher. A P - value di 0,05 è stato considerato statisticamente significativo. Risultati Le caratteristiche dei pazienti e la disposizione di più pazienti sono stati reclutati in siti di studio all'interno degli Stati Uniti continentali (186 randomizzati) che in altri siti (Panama, Repubblica Dominicana 30, 21 Guatemala, 12 Porto Rico, 12). Dei 254 pazienti arruolati (popolazione ITT), 85 sono stati randomizzati a TZV, 88 a COM / NFV, e 81 a d4T / 3TC / NFV. L'età media dei pazienti era di 34 anni nel gruppo TZV e 35 anni negli altri due gruppi (Tabella 1). La popolazione di pazienti era diversa rispetto al sesso (50 femmine) ed etnia (40 neri e 37 ispano americano). I rapporti delle donne agli uomini, e di ogni gruppo etnico agli altri, erano paragonabili tra i bracci di trattamento (analisi statistiche differenziale non eseguita). Al basale, media generale di HIV-1 RNA era 4,43 log 10 copie / ml e era significativamente più alta negli uomini che nelle donne (P 0,012) indipendentemente dal braccio di trattamento significano conta delle cellule CD4 era 355 cellule / 100 000 copie / ml (carica virale strati per regime di trattamento indicato nella tabella 1). Tabella 1. Le caratteristiche basali dei pazienti dello studio (intent-to-treat) media al basale concentrazioni sieriche di totale, LDL e colesterolo HDL, trigliceridi, acidi grassi liberi, lattato, glucosio, insulina e C-peptide erano entro i limiti normali. Nel TZV, COM / NFV, e gruppi di d4T / 3TC / NFV, sono state osservate differenze significative tra i trattamenti in media al basale di colesterolo totale (P complessiva 0,158), il colesterolo LDL (P complessiva 0,644), il colesterolo HDL (P complessiva 0,533), o trigliceridi (P complessiva 0,295) (Tabella 2). Indipendentemente dal braccio di trattamento al basale, le donne avevano significativamente più elevati livelli di colesterolo HDL (P 0,001) e trigliceridi inferiori (P 0,001) rispetto agli uomini e una differenza significativa tra i gruppi etnici del colesterolo HDL è stato osservato (P 0,001), con pazienti di razza nera tendente ad avere livelli più alti. Tabella 2. Variazione rispetto al basale alla settimana 96 lipidi, valutati per genere ed etnia - Valori P confronto mezzi LSM basali sono presentati insieme ad regolato (minimi quadrati) significa alla settimana 96. Solo P - Valori tutti gli altri - Valori P non indicato statisticamente differenze significative. Tutti i valori lipidici possono essere paragonati agli standard previsti dalle Linee Guida NCEP adulti lipidi 2001: il colesterolo LDL (mg / dl): LDL, lipoproteine ​​a bassa densità. Il colesterolo totale (mg / dL) Circa il 50 dei pazienti in ciascun gruppo di trattamento ha interrotto lo studio prematuramente per settimana 96 (Fig. 1). Una maggiore proporzione nel d4T / 3TC / NFV e gruppi / NFV COM interrotto per motivi correlati al trattamento (35 e 40, rispettivamente, contro il 20 per TZV), insufficienza particolare virologico (20 e 29 rispettivamente, contro il 15 per TZV) . Dei pazienti che hanno interrotto prematuramente per ragioni amministrative, una percentuale più alta nel gruppo TZV abbandonato perché sono stati persi al follow-up (56 contro 46 per COM / NFV e 30 per d4T / 3TC / NFV), mentre una percentuale maggiore nel d4T / gruppo 3TC / NFV lo ha fatto a causa di una violazione del protocollo (18 vs 5 per TZV e 2 per COM / NFV). Figura 1. 3TC, lamivudina. Variazioni lipidi LDL colesterolo LDL colesterolo nel gruppo TZV non cambiano notevolmente per tutta la durata dello studio. Tuttavia, gli aumenti di cui sopra della linea di base del colesterolo LDL sia nel d4T / 3TC / NFV e gruppi / NFV COM sono stati maggiori di cambiamenti osservati nel gruppo TZV dalla prima visita post-basale (settimana 8) in avanti (Fig. 2a), con cambio LSM da basale alla settimana 96 di essere 29, 19 e 8 mg / dl, rispettivamente (Tabella 2). Figura 2. 3TC, lamivudina. P - value rispetto al TZV. Alla settimana 96, solo 8 (tre dei 40) del gruppo TZV avevano livelli di colesterolo LDL 160 mg / dl, rispetto al 13 (cinque dei 39) del d4T / gruppo 3TC / NFV (P 0,026 contro TZV) e 14 ( sei 44) del gruppo COM / NFV (P 0,027 rispetto TZV) (Fig. 2b). In studio la settimana 96, il colesterolo LDL LSM era molto simile in uomini e donne nel gruppo TZV (94 rispetto a 93 mg / dL), ma più alto nelle donne trattate con d4T / 3TC / NFV (134 rispetto a 126 mg / dL negli uomini) e COM / NFV (121 rispetto a 117 mg / dL negli uomini). LSM variazione rispetto al basale livelli di colesterolo LDL era simile nelle donne e negli uomini trattati con TZV (0.001 contro TZV (donne) e P 0,012 contro TZV (uomini). Nero, i pazienti ispanici e bianchi sia nel d4T / 3TC / NFV e COM / gruppi NFV sperimentato un aumento rispetto al basale del colesterolo LDL nel corso dello studio, che in genere plateaued dopo settimana 8. Per ogni sottogruppo etnico, questi cambiamenti sono stati significativamente maggiori di quelli osservati nel gruppo TZV a tutte le visite di studio tra le settimane 8 e 96 . in pazienti di razza nera, il week-96 LSM elevazione rispetto al basale del colesterolo LDL era significativamente più bassa con TZV che con d4T / 3TC / NFV (1 rispetto a 39 mg / dL, P 0,003) (Fig. 2c). il colesterolo totale alla settimana 96 , l'aumento LSM dal basale è risultata significativamente più bassa nel gruppo TZV che nel d4T / 3TC / NFV o COM / gruppo NFV (12 mg / dl rispetto al 53 e 38 mg / dL, PP 0.005 contro TZV) (Fig. 2b). l'analisi per sesso ha dimostrato che, alla settimana 96, LSM aumento dal basale del colesterolo totale era più bassa nel gruppo TZV che nel COM / NFV e gruppi d4T / 3TC / NFV sia nelle donne (6, 34 e 59 mg / dL, rispettivamente) e negli uomini (15, 39 e 49 mg / dL, rispettivamente). Nelle donne, ma non negli uomini, week-96 LSM variazione rispetto al basale del colesterolo totale differiva in modo significativo tra il TZV e gruppi di trattamento COM / NFV (P 0,002) e tra il COM / NFV e gruppi d4T / 3TC / NFV (P 0,012) . LSM colesterolo totale è rimasto a 200 mg / dL nelle donne e gli uomini solo nel braccio TZV alle settimane 48 e 96 (Tabella 2). Alla settimana 96, LSM cambiamento dal basale non differiva tra il TZV, COM / NFV e gruppi d4T / 3TC / NFV in pazienti bianco o nero, ma ha fatto in pazienti ispanici (3, 34 e 42 mg / dl, rispettivamente, P 200 mg / dL in tutti i gruppi etnici, mentre nel COM / NFV e d4T / braccia 3TC / NFV, questa è stata osservata solo nei pazienti ispanici. colesterolo HDL colesterolo HDL non è cambiata in misura statisticamente significativa con qualsiasi trattamento sia nella popolazione totale o il sesso e sottogruppi etnici. sono stati osservati i più grandi LSM aumenta al di sopra della linea di base nelle donne TZV-trattati (8 mg / dL) e pazienti di razza bianca (10 mg / dL) (Tabella 2). il totale-colesterolo media rapporto colesterolo HDL, che era simile nel TZV, COM / NFV e gruppi d4T / 3TC / NFV (4.23, 4.24 e 4.34, rispettivamente) al basale, sono rimasti al di sotto del valore basale nel gruppo TZV a 96 settimane, momento in cui si era leggermente aumentata in il / gruppo NFV COM e risorto sopra 5 nel d4T / gruppo 3TC / NFV (media 4,06, 4,65 e 5,16, rispettivamente) Trigliceridi I trigliceridi è aumentato in tutti i gruppi di trattamento nel corso dello studio, compreso il periodo tra le settimane 48 e 96 (a differenza di livelli di colesterolo LDL e totale-colesterolo). Alla settimana 96, i livelli di trigliceridi LSM sono stati 211, 207 e 236 mg / dL nel TZV, COM / NFV e gruppi d4T / 3TC / NFV, e il cambiamento LSM dal basale era 75, 72 e 101 mg / dl, rispettivamente (senza differenze significative tra i trattamenti) (Fig. 2d). Le donne nel gruppo TZV avevano i più piccoli aumenti dei trigliceridi durante lo studio, con la settimana-96 LSM cambiamento dal basale essere 12 mg / dl rispetto a 39 mg / dL nel / gruppo NFV COM e 89 mg / dL nel d4T / 3TC / gruppo NFV (Tabella 2). Al contrario, gli uomini avevano maggiori incrementi rispetto al basale dei trigliceridi settimana-96 LSM cambiamento rispetto al basale era 125, 108 e 113 mg / dL nel TZV, COM / NFV e gruppi d4T / 3TC / NFV, rispettivamente. Nell'analisi per etnia, i trigliceridi sono aumentati in tutti i gruppi di trattamento, senza significative differenze tra il trattamento nei pazienti neri o bianchi oltre 96 settimane. Tuttavia, nei pazienti ispanici, la settimana-96 LSM aumento dal basale dei trigliceridi è risultata significativamente più bassa nel TZV (P 0.002) e gruppi / NFV COM (P 0,021) rispetto al d4T / 3TC / gruppo NFV (60, 83 e 167 mg / dL, rispettivamente, Tabella 2). Cambiamenti nei parametri metabolici per la glicemia a digiuno, insulina e C-peptide, nessuna differenza tra i trattamenti sono stati osservati più di 96 settimane nella popolazione totale dello studio, tra i sessi, o tra gruppi etnici. Serum lattato non differiva tra il TZV, COM / NFV, e d4T / gruppi di trattamento 3TC / NFV al basale (mezzi, 1,13, 1,18 e 1,27 mmol / L, rispettivamente), ma era significativamente più alta nel d4T / 3TC / NFV gruppo alla settimana 48 (LSM, 2.02 mmol / L rispetto a 1,44 mmol / L con COM / NFV e 1,30 mmol / L nel TZV P 10 di 81). Analoghi aumenti dei livelli di lattato sono stati osservati tra i sessi ei sottogruppi etnici. Figura 3. 3TC, lamivudina. P - value rispetto al TZV. Efficacia Alla settimana 96, l'ITT: analisi osservata non ha mostrato differenze significative tra i TZV, COM / NFV e gruppi d4T / 3TC / NFV in proporzione di pazienti che hanno raggiunto d4T / 3TC / NFV, 88 (36 di 41). Figura 4. MEF, manca equivale a insuccesso. L'ITT: analisi MF inoltre non ha evidenziato differenze tra i trattamenti per quanto riguarda le proporzioni che hanno raggiunto HIV-1 RNA Fig. 4c. Sesso ed etnia non hanno influenzato le proporzioni di pazienti che hanno raggiunto HIV-1 RNA 2000 copie / ml) si è verificato in 6 pazienti (cinque dei 85) su TZV, 11 dei pazienti (10 su 88) su COM / NFV, e 7 dei pazienti (sei delle 81) sul d4T / 3TC / NFV. Nei pazienti con fallimento virologico, tempi mediani di fallimento confermato (e, quindi, l'interruzione del trattamento) sono risultati simili nei tre bracci di trattamento (256, 272 e 266 giorni, rispettivamente). conta delle cellule CD4 sono aumentate costantemente in tutti i gruppi di trattamento per tutta la durata dello studio. Alla settimana 96, la conta delle cellule CD4 LSM sono stati 619, 625 e 643 cellule / L, rispettivamente (differenze significative). Sesso ed etnia non ha influenzato l'entità degli aumenti CD4 rispetto al basale nel corso dello studio. resistenza virale emergente da trattamento I criteri per fallimento virologico sono stati raggiunti da quattro pazienti su TZV, 10 su COM / NFV, e sei sul d4T / 3TC / NFV. Mutazioni rilevati da genotipizzazione erano tipici di quelle precedentemente segnalato con i componenti dei regimi. Nel gruppo TZV, trascrittasi inversa (RT) mutazioni osservate erano D67N (un paziente) e M184 V (un paziente), e proteasi (PRO) mutazioni erano D30N (un paziente che è stato passato al COM / regime NFV) e M36I ( un paziente). Nel gruppo COM / NFV, mutazioni RT osservati sono stati K103N (un paziente che ha avuto efavirenz aggiunto al regime), V118I (un paziente), M184V (sei pazienti), e R211K (un paziente), e le mutazioni PRO erano K20I (uno paziente), D30N (un paziente), M46L (un paziente), A71V (un paziente), e L90 M (due pazienti). Nel d4T / gruppo 3TC / NFV, mutazioni RT visto erano M184V (cinque pazienti) e L189I (un paziente), e le mutazioni PRO erano D30N (due pazienti), M36I (un paziente), A71T (un paziente), N88D (uno paziente), N88S (un paziente), e L90 M (due pazienti). Corpo ridistribuzione del grasso e la densità minerale ossea cambia DEXA risultati alla settimana 96 non ha mostrato differenze significative variazioni rispetto al basale di grassi totali, a destra ea grasso del braccio destro, sinistro e grassi gamba destra, il grasso tronco, tronco di estremità rapporto grasso, tronco di grassi totali rapporto, o una gamba per un totale di rapporto grasso tra i gruppi di trattamento. Questo risultato può essere una conseguenza del piccolo numero di pazienti con dati completi disponibili (n 10 nel gruppo TZV, 12 nel gruppo COM / NFV, e 13 nella d4T / 3TC gruppo / NFV). Media per modifiche cento rispetto al basale rapporto vita-fianchi erano simili nel TZV, COM / NFV e gruppi d4T / 3TC / NFV, che varia dal 5 al 9 nelle donne e 0-7 negli uomini. Corpo risultati immagine questionario, che erano disponibili alla settimana 96 da 47 pazienti in TZV, 46 su COM / NFV, e 41 su d4T / 3TC / NFV, non hanno mostrato tendenze coerenti per differenziare i tre gruppi di trattamento. Un totale di 62 pazienti ha avuto dati densità minerale ossea disponibili al basale, e 15 (cinque in ciascun braccio di trattamento) alla settimana 96. La densità minerale ossea cambiato minimamente nel corso dello studio. Non tendenze consistenti sono state osservate nel TZV, COM / NFV e d4T / 3TC / gruppi NFV per quanto riguarda t - scores (media alla settimana 96 rispetto al basale: 0,22, rispettivamente) per differenziare gli effetti dei tre trattamenti nella popolazione totale dello studio. Sicurezza Gli eventi più frequentemente riportati correlati al trattamento avversi (5) dei pazienti in tutti e tre i gruppi sono stati di natura gastrointestinale (tabella 3). La diarrea è stata riportata più frequentemente nei pazienti trattati con COM / NFV o d4T / 3TC / NFV rispetto ai pazienti trattati con TZV (51 e 48 rispettivamente, contro 6 con TZV), e la nausea più frequentemente con TZV e COM / NFV (30 e 32, rispettivamente, contro il 17 con d4T / 3TC / NFV). frequentemente riportati eventi avversi non-gastrointestinale-correlati sono stati affaticamento e mal di testa. Gli eventi avversi gravi, che comprendeva tre casi di reazioni di ipersensibilità ABC legati sospetto, sono descritti nella tabella 3. Tabella 3. COM, Combivir 3TC, lamivudina. Se non diversamente specificato. eventi avversi correlati al farmaco che portano alla prematura interruzione dello studio sono stati vissuti dai seguenti pazienti nei gruppi di trattamento (i singoli pazienti potrebbero sperimentare più di uno di questi eventi avversi): due pazienti su TZV dolore addominale (uno), nausea (uno) , vomito (uno), mal di testa (uno), reazione allergica ad sostanza medicinale (uno), dolore (uno), i segni della gola e sintomi (uno), e sintomi torace (uno) cinque su COM / NFV diarrea (due), nausea (uno), dolore addominale (uno), infezioni gastrointestinali da protozoi (uno), anemia (uno), sangue maligno primitivo e neoplasia linfatico (uno), palpitazioni (uno), ansia (uno), e disturbi depressivi (uno) e sei on d4T / 3TC / NFV (diarrea (uno), nausea (uno), vomito (uno), neuropatia periferica (uno), epatite (uno), pancreatite (uno), eruzioni cutanee (due), e acidosi (uno). serio eventi avversi, che non possono essere stati attribuibile al trattamento farmacologico, sono stati riportati da 12 pazienti che hanno ricevuto TZV sospetta reazione abacavir legati ipersensibilità (tre), appendicite (uno), gastrite (uno), infezioni gastrointestinali da protozoi (uno), l'abuso di droga e ritiro (uno), disturbi depressivi (uno), il suicidio / tentato suicidio (due), infezioni respiratorie batteriche (uno), orecchio, naso e delle minacce di infezioni (uno), e l'aborto e nati morti (uno) quattro riceve COM / NFV dolore addominale (uno), disturbi depressivi (uno), bronchiti (uno) e sintomi al torace (uno) e sette ricevere d4T / 3TC / NFV ulcere duodenali (uno), nausea (uno), vomito (uno), l'abuso di droga e il ritiro (uno ), disturbi depressivi (uno), inferiore insufficienza respiratoria (due), e le infezioni respiratorie inferiori (due). Discussione I risultati di questo studio clinico indicano che in un periodo di 96 settimane tripla trattamento NRTI con TZV due volte al giorno ha un effetto significativamente minore sul colesterolo LDL rispetto COM / NFV o d4T / 3TC / NFV due volte al giorno, ed è meno suscettibile di provocare clinicamente significativo innalzamento del colesterolo LDL. Corrente National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel (NCEP ATP) III linee guida sottolineano l'importanza di mantenere i pazienti con elevati livelli di colesterolo LDL, più 017. Questo studio clinico è il primo studio a lungo termine per verificare le differenze statistiche nei cambiamenti di lipidi tra i sessi e tra i diversi gruppi etnici seguenti l'inizio della terapia antiretrovirale. I risultati dello studio hanno mostrato che TZV due volte al giorno può portare a un aumento meno pronunciati del colesterolo LDL nelle donne e nei pazienti neri e dei trigliceridi nei pazienti ispanici rispetto d4T / 3TC / NFV, con gli effetti di COM / NFV essere intermedia tra le altre due regimi. Questo studio ha confermato precedenti ricerche di lipidi in soggetti non affetti da HIV che mostrano generalmente più elevati livelli di colesterolo HDL, ma simili livelli di colesterolo LDL, nelle donne rispetto agli uomini e negli adulti neri rispetto ai bianchi adulti 7. Ha inoltre confermato che l'avvio pazienti naive al trattamento a regimi contenenti il ​​PI NFV richiede un aumento a lungo termine del rapporto colesterolo totale / HDL altezze simili a questo rapporto anche sono stati osservati con i regimi di indinavir contenenti più di 48 settimane 18. La constatazione che TZV due volte al giorno non ha avuto un effetto significativo sul colesterolo LDL e ridotto il rapporto segnale / rumore di colesterolo HDL totale al di sotto della linea di base ha importanti implicazioni per il trattamento. Il regime TZV sarebbe opportuno come opzione di trattamento per i pazienti con diagnosi di infezione da HIV che hanno fattori di iperlipidemia e di rischio CHD preesistenti. Le donne con iperlipidemia hanno dimostrato di essere prescritto farmaci antihyperlipidaemic meno spesso nella pratica clinica rispetto agli uomini in tal modo, qualsiasi opzione di trattamento che evita esacerbando le anomalie dei lipidi nelle donne sarebbe auspicabile. I risultati di colesterolo HDL di questo studio sono in linea con precedenti ricerche con i farmaci dello studio 1517. Nessuno dei regimi ha determinato un cambiamento significativo del colesterolo HDL, anche se i week-96 risultati hanno mostrato che il più grande aumento LSM dal basale è stata osservata nelle donne trattate con TZV (8 mg / dL). I risultati di colesterolo HDL con i regimi NFV contenenti in questo studio differiscono da quelle del APV30002 (SOLO). Nello studio clinico quest'ultimo, 327 pazienti non pretrattati con antiretrovirali sono stati trattati con NFV 1250 mg due volte al giorno in combinazione con ABC 300 mg due volte al giorno e lamivudina 150 mg due volte al giorno, ed è stato osservato un aumento di 7,7 mg / dl del colesterolo HDL alla settimana 48 19 , 20. Tuttavia, questo è avvenuto senza miglioramento del rapporto colesterolo totale / HDL. Aumenti dei livelli di lipidi dopo l'inizio dei regimi NFV-contenenti ci si aspettava perché il colesterolo LDL, colesterolo totale e trigliceridi sono stati tutti dimostrato di aumentare entro poche settimane di aggiunta di NFV al trattamento regimi 2123. Lo svizzero della coorte HIV studio ha dimostrato che, oltre 470 giorni, i pazienti inizialmente normolipidaemic con infezione da HIV che sono stati trattati con NFV sperimentato un incremento medio del colesterolo totale di 46 mg / dL, e che il 33 ha sviluppato livelli di colesterolo totale superiori a 240 mg / dL 23. I pazienti che assumono NFV inoltre hanno dimostrato di avere una maggiore calcio coronarico punteggio rispetto ai pazienti trattati con regimi non-PI-contenenti, suggerendo che l'uso NFV può essere più probabilità di essere associati con l'aterosclerosi accelerata, e quindi più a rischio di malattia coronarica ( CAD) 24. L'aumento dei lipidi osservati nel d4T / gruppo 3TC / NFV era superiore a quella osservata nel gruppo COM / NFV, confermando i risultati di precedenti studi clinici che hanno dimostrato che d4T induce aumento del colesterolo e dei trigliceridi, che si aggiungono a quelli causati da concomitanza somministrati inibitori della proteasi 25,26. Il valore di TZV rispetto a facilitare l'aderenza e migliorare la soddisfazione dei pazienti su più regimi HAART complesse stato segnalato altrove 27,28. Questo studio ha dimostrato effetti significativi di sesso o gruppo etnico rispetto alla risposta clinica ai regimi di trattamento che sono stati valutati. Week-96 dati hanno confermato che la soppressione virologica e l'aumento della conta delle cellule CD4 osservati alla settimana 48 sono stati mantenuti fino alla settimana 96. La percentuale di pazienti che hanno raggiunto HIV-1 RNA 50 copie / ml con TZV nella ITT: analisi osservata a 48 settimane era paragonabile a quanto riportato in precedenza con la ABC / 3TC / ZDV tripla combinazione nucleosidici in altri studi clinici che sono stati condotti su 48 settimane 9,10. I risultati di efficacia di TZV in ESS40002 sono coerenti con i risultati di efficacia interinali con TZV in ACTG5095, una attualmente in corso in doppio cieco, placebo-abbinato studio clinico che è simile valutando una popolazione etnicamente diversificata di pazienti antiretrovirali naive (36 neri e 21 Ispanica ) 8. L'ITT: interruttore incluso analisi in quest'ultimo studio ha dimostrato che a 48 settimane 74 dei pazienti trattati con TZV raggiunto HIV-1 RNA efavirenz o TZVefavirenz) combinato (21 contro 10) 29.